Главная » Наука » Лизосомальные ферменты. Синтез лизосомных ферментов Ферменты лизосом разрушают белки до

Лизосомальные ферменты. Синтез лизосомных ферментов Ферменты лизосом разрушают белки до

Ферменты лизосом, как и все вообще белки, синтезируются в рибосомах, расположенных в складчатых мембранах эндоплазматической сети (смотрите рисунок ниже).

Лизосомные ферменты (черные точки), подобно всем вообще ферментам, синтезируются в рибосомах эндоилазматической сети; затем в непосредственной близости от аппарата Гольджи они упаковываются в небольшие мешочки — родоначальные, незрелые гранулы. Эти гранулы развиваются в первичные лизосомы и иногда выделяют свое содержимое во внеклеточную среду. Но в большинстве случаев ферменты запасаются для внутриклеточного переваривания. Инородные частицы попадают в клетку в результате так называемого эндоцитоза (слева). Попадая в клетку, они оказываются внутри фагосом — пузырьков, ограниченных мембраной. Первичные лизосомы сливаются с фагосомами, в фагосомы поступают пищеварительные ферменты, и в результате образуются вторичные лизосомы. Частицы перевариваются, а непереваренный материал остается внутри остаточных телец, которые некоторое время остаются в клетке или сливаются с клеточной мембраной, и тогда их содержимое выделяется во внеклеточную среду.

Вблизи групп пузырьков, образующих так называемый аппарат Гольджи, лизосомные ферменты упаковываются в органеллы, окруженные одинарной липопротеидной мембраной. Эти родоначальные гранулы развиваются в первичные лизосомы, в которых ферменты, хотя и находятся в неактивной форме, но готовы к употреблению в любой момент.

Как только лизосомы были опознаны, почти сразу обнаружилось, что многие уже и ранее знакомые биологам цитоплазматические частицы, внешне довольно разнообразные, также относятся к лизосомам. Пожалуй, наиболее типичные лизосомы — это характерные гранулы, которые постоянно встречаются в цитоплазме лейкоцитов. Но и во всех других до сих пор изученных клетках животного происхождения, за исключением эритроцитов, имеются органеллы, содержащие гидролитические ферменты и, следовательно, относящиеся к категории лизосом. Сходные органеллы обнаружены и у растений, в том числе у грибов и дрожжей.

У бактерий нет лизосом в той форме, в какой они встречаются у высших организмов, но с помощью определенных методов из них удается выделить гидролитические ферменты, по свойствам близкие к ферментам лизосом. Иными словами, присутствие литических (т. е. переваривающих) ферментов, как правило, заключенных в мембраны, но способных при определенных воздействиях высвобождаться во внешнюю среду, по-видимому, является одним из самых общих признаков живых организмов.

«Молекулы и клетки», под ред. акад. Г.М.Франка

Лизосомы
- клеточные органеллы образованные одним бислоем мембраны. В лизосомах происходит разрушение комплексов лиганд-рецептор

метаболизм холистерола

гидролазы разрушают белки, липиды, углеводы, нуклеиновые кислоты

Внутри лизосом поддерживается постоянный pH = 5, обеспечиваемый ATP-зависимой помпой, которая посредством антипорта Na
+
и H
+
закачивает H
+
внутрь лизосомы. pH поддерживается так же Cl-ионными каналами

Ферменты лизосом: рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, фосфатаза, гликозидазы, арилсульфатазы (органические эфиры серной кислоты), коллагеназа, катепсины

Структура лизосомного фермента D катепсина с присоединенным сахаром включающим маннозу: PDB = 1LYA.

lgpA lgpB группа интегральных белков 100-120 кДа, сильно гликозилированы. Гликозилирование собственных мембранных белков предотвращает самопереваривание.

Белки лизосом синтезируются в ЭР, проходя транс-сеть АГ, образуют эндосомы которые сливаются

d=0,2-2мкм. деградация клеточных компонентов, ~40 гидролаз (нуклеазы, протеиназы, гликозидазы, липазы, фосфатазы, сульфатазы, фосфолипазы) с оптимумом pH~4,5-5 (в цитоплазме ~7-7,3) - протонные насосы - защита от деградации клетки

образуемые в ШЭР белки гликозилируются в АГ, терминальные маннозные остатки (Man) фосфорилируются по С-6, с образованием концевого остатка -
маннозо-6-фосфат
(Man-6-P). Рецепторы АГ узнают Man-6-P, происходит локальное накопление белков в АГ –
клатрин
– вырезает и транспортируют подходящие мембранные фрагменты в составе транспортных везикул к эндолизосомам. В эндолизосомах происходит понижение pH протонными насосами (H
+
-ATP-аза). Происходит диссоциация белков от рецепторов, отщепление фосфатной группы от Man-6-P. Man-6-P рецепторы используются вторично после рецикла – переносятся в АГ.

транс-Гольджи содержит
манноз 6-фосфатный рецептор связывающий фосфарилированную маннозу лизосомных ферментов,
направляя ферменты к транспортной везикуле.

Первичные лизосомы .
Аутофагия
– захват органеллы =
вторичные лизосомы
– процесс гидролитического расщепления |
остаточные тельца .

Гетероцитоз
– слияние лизосомы с эндосомами эндо- и фагоцитоза.

Мембранные элементы лизосом защищены от действия кислых гидролаз олигосахаридными участками, которые не узнаются ферментами, или мешают гидролазам взаимодействовать с ними.

оксидаза D-аминокислот
– окисляет D-аминокислоты до кетокислот.

Разрушение белков в лизосомах.

Цитоплазматические белки могут разрушаться в протеасомах (см. обзор
Протеасомы
) или в лизосомах. Разрушаемые белки имеют специфический участок узнаваемый шаперонами, которые связываясь с белком транспортируют его к рецепторам на мембране лизосомы. Белок расплетается шаперонами и проникает в канал, ведущий внутрь лизосомы, на другом конце которого протеаза разрезает белок на мелкие фрагменты. Активность такого пути заметно снижается в фибробластах и клетках печени старых крыс. Такое снижение способствует накоплению ненужных белков, нарушая различные клеточные процессы.

Автофагия

При длительном голодании клетка берет энергию и необходимые компаненты для своего выживания разрушая некоторые органеллы. В разрушении органелл участвуют лизосомы.

Органеллы образуемые из лизосом

В некоторых дифференцированных клетках лизосомы могут выполнять специфические функции, образуя дополнительные органеллы. Все
дополнительные функции связаны с секрецией веществ.

органеллы	клетки	функции
меланосомы	меланоциты, ретинальный пигментный эпителий	образование, хранение и транспорт меланина
тромбоцитные гранулы	тромбоциты, мегакариоциты	освобождение АТФ, АДФ, серотонина и кальция необходимых для свертывания крови
ламеллярные тельца	эпителий легких типа II	хранение и секреция сурфактанта необходимого для работы легких
лизирующие гранулы	цитотоксические Т лимфоциты, NK клетки	разрушение клеток инфицированных вирусом или опухолевы
ГКГ класс II	антиген представленные клетки (дендритные клетки, В лимфоциты, макрофаги и др.)	Изменение и представление антигенов для CD4+ T лимфоцитов для имунной регуляции
базофильные гранулы	базофилы, mast клетки	запускают высвобождение гистаминов и других воспалительных стимулов
азурофильные гранулы	нейтрофилы, эозинофилы	высвобождают микробицидные и воспалительные агенты
остеокластные гранулы	остеокласты	разрушение костей
тельца Вейбеля-Палладе	эндотелиальные клетки	созревание и регулируемый выброс фактора Виллебрандта в кровь
а-гранулы тромбоцитов	Тромбоциты, мегакариоциты	выброс фибриногена и фактора Виллебрандта для адгезии тромбоцитов и свертывания крови

Заболевания связанные с лизосомами

Tay-Sachs disease

chediak-Higashi синдром

Hermansky-Pudlak синдром

Griscelli синдром

Сокращения.

ЭР - эндоплазматический ретикулум

АГ - аппарат Гольджи

А. Структура лизосом

Лизосомы -- это органеллы диаметром 0,2-2,0 мкм, окруженные простой мембраной, способные принимать самые разные формы. Обычно на клетку приходится несколько сотен лизосом. Функция лизосом заключается в деградации клеточных компонентов. Деградация достигается за счет присутствия в лизосомах около 40 типов различных расщепляющих ферментов -- гидролаз с оптимумом действия в кислой области. Главный фермент лизосом -- кислая фосфатаза. В мембране лизосом находятся АТФ-зависимые протонные насосы вакуольного типа. Они обогащают лизосомы протонами, вследствие чего для внутренней среды лизосом рН 4,5-5,0 (в то время как в цитоплазме рН 7,0-7,3). Лизосомные ферменты имеют оптимум рН около 5,0, т. е. в кислой области. При рН, близких к нейтральным, характерным для цитоплазмы, эти ферменты обладают низкой активностью. Очевидно, это служит механизмом защиты клеток от самопереваривания о том случае, если лизосомный фермент случайно попадет в цитоплазму.

Б. Функции

Главная функция лизосом -- ферментативная деградация попавших в них макромолекул и органелл. Примером может служить деградация отработавших митохондрий по механизму аутофагии (захвата органеллы) (1). После захвата органеллы первичные лизосомы превращаются во вторичные, в которых и идет процесс гидролитического расщепления (2). В итоге образуются «остаточные тела», состоящие из негидролизовавшихся фрагментов. Лизосомы ответственны также за деградацию макромолекул и частиц, захваченных клетками путем эндоцитоза и фагоцитоза, например липопротеинов, протеогормонов и бактерий (гетерофагия). В этом случае лизосомы сливаются с эндосомами (3), содержащими вещества, подлежащие деградации.

В. Ферменты, их химическая природа и функциональное значение.

Ферменты лизосом: рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, фосфатаза, гликозидазы, арилсульфатазы (органические эфиры серной кислоты), коллагеназа, катепсины.

Г. Функции

Лизосомы представляют собой крайне полиморфные образования, строение которых можно рассмотреть только в электронном микроскопе. Их разнообразие связано с тем, что они заполнены разными веществами и структурами, находящимися на различных стадиях расщепления и переваривания. Простейшие лизосомы (протолизосомы или первичные лизосомы) - это окруженные мембраной пузырьки с гомогенным содержимым, локализующиеся около аппарата Гольджи. Образование лизосом аналогично развитию секреторных гранул. Синтез ферментов осуществляется на рибосомах гранулярного ретикулума, а процесс оформления лизосом происходит в аппарате Гольджи. Доказательством того, что образование лизосом связано с внутриклеточным сетчатым аппаратом, является не только их локализация, но и выявление кислой фосфатазы помимо лизосом и в комплексе Гольджи.

Вторичные лизосомы образуются из первичных лизосом либо в связи с процессом фагоцитоза, либо в результате аутолиза.

В результате фагоцитоза в цитоплазме клеток появляются фагосомы - вакуоли, окруженные фрагментом плазматической мембраны, внутри которых находится захваченная частица. Эти фагосомы с первичными лизосомами, образуют пищеварительные вакуоли - одну из разновидностей вторичных лизосом. Под действием гидролаз внутри пищеварительной вакуоли происходит расщепление захваченных макромолекул до мономеров, которые используются клеткой.

Лизосома может быть использована вторично и вновь соединиться уже с другой фагосомой. В других случаях она работает лишь один раз и, исчерпав свои возможности, в новый пищеварительный процесс уже вступить не может.

В результате процесса аутолиза образуется другая разновидность вторичных лизосом - так называемые аутолизосомы. Явление аутолиза (переваривания структур, принадлежащих самой клетке) связано с тем, что жизнь клеточных структур не безгранична. Старые органоиды отмирают и начинают перевариваться лизосомами. Мономерами, образующимися в процессе аутолиза, клетка также может воспользоваться.

Из сказанного ясно, что разнообразие тонкого строения лизосом обусловлено тем, что они заполнены разными перевираемыми структурами, как принадлежащими самой клетке, так и попавшими в нее извне.

Не все, попавшее в лизосому, может подвергнуться расщеплению. Так, например, среди гидролаз лизосом находится лишь очень небольшой процент липаз, поэтому в телолизосомах липидные компоненты часто не расщепляются. Образуются остаточные тельца - лизосомы, заполненные непереваренными остатками, исчерпавшие весь свой запас гидролаз. Такие структуры - телолизосомы - либо выводятся за пределы клетки, как, например, у простейших, либо сохраняются в клетке до момента ее гибели. В некоторых нервных клетках такие балластные вещества в виде окрашенных непереваренных частиц (например, зерен липофусцина, являющихся показателем старения) сохраняются на протяжении всей жизни организма.

Следует также упомянуть о тех случаях, когда гидролитические ферменты проявляют свою активность за пределами лизосом. Например, при некоторых патологических состояниях клетки мембрана, окружающая лизосомы, становится проницаемой для ферментов, которые выходят за пределы лизосом и начинают переваривать клетку. Таким образом, уничтожение стареющих, гибнущих клеток может происходить двумя путями. Либо эти клетки захватываются макрофагами и расщепляются гидролазами их лизосом, либо включается в действие аппарат аутолиза самой клетки.

Совершенно иной внеклеточный способ использования лизосом наблюдается в процессе гистогенеза костной ткани и при перестройке кости. В этом случае специальные симпластические структуры - остеокласты выделяют лизосомы в промежуточное вещество костной ткани, которое разрушается под действием гидролаз лизосом.

Лизис хвоста головастика тоже представляет собой процесс, связанный с деятельностью лизосом.

Таким образом, лизосомы играют роль и для внеклеточных процессов и имеют приспособительное значение для организма в целом.

3. Митохондрии: структура и функции

А. Структура митохондрий

Митохондрии - это органеллы размером с бактерию (около 1 х 2 мкм). Они найдены в большом количестве почти во всех эукариотических клетках. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени имеется по 1000-1500 митохондрий. Все они имеют общие структурные особенности матрикс, внутреннюю и внешнюю мембрану Обычно в клетке содержится около 2000 митохондрий, общий объем которых составляет до 25% от общего объема клетки. Митохондрия ограничена двумя мембранами - гладкой внешней и складчатой внутренней, имеющей очень большую поверхность. Складки внутренней мембраны глубоко входят в матрикс митохондрий, образуя поперечный перегородки - кристы. Пространство между внешней и внутренней мембранами обычно называют межмембранным пространством.

Различный типы клеток отличаются друг от друга как по количеству и форме митохондрий, так и по количеству крист. Особенно много крист имеют митохондрии в тканях с активными окислительными процессами, например в сердечной мышце. Вариации митохондрий по форме, что зависит от их функционального состояния, могут наблюдаться и в тканях одного типа. Митохондрии -- изменчивые и пластичные органеллы.

Мембраны митохондрий содержат интегральные мембранные белки. Во внешнюю мембрану входят порины, которые образуют поры и делают мембраны проницаемыми для веществ с молекулярной массой до 10 кДа. Внутренняя же мембрана митохондрий непроницаема для большинства молекул; исключение составляют О2, СО2, Н20. Внутренняя мембрана митохондрий характеризуется необычно высоким содержанием белков (75%). В их число входят транспортные белки-переносчики, ферменты, компоненты дыхательной цепи и АТФ-синтаза. Кроме того, в ней содержится необычный фосфолипид кардиолипин. Матрикс также обогащен белками, особенно ферментами цитратного цикла.

Б. Метаболические функции

Митохондрии являются «силовой станцией» клетки, поскольку за счет окислительной деградации питательных веществ в них синтезируется большая часть необходимого клетке АТФ (АТР). В митохондриях локализованы следующие метаболические процессы: превращение пирувата в ацетил-КоА, катализируемое пируватдегидрогеназным комплексом: цитратный цикл; дыхательная цепь, сопряженная с синтезом АТФ (сочетание этих процессов носит название «окислительное фосфорилирование»); расщепление жирных кислот путем в-окисления и частично цикл мочевины. Митохондрии также поставляют клетке продукты промежуточного метаболизма и действуют наряду с ЭР как депо ионов кальция, которое с помощью ионных насосов поддерживает концентрацию Са2+ в цитоплазме на постоянном низком уровне (ниже 1 мкмоль/л), то есть поглощение из цитозоля ионов Са2+ . Концентрация Са2+ в цитозоле должна поддерживаться на очень низком уровне, так как даже незначительные изменения концентрации этих ионов служат регуляторными сигналами для различных клеточных процессов (разд. 13.3.7). Во внутренней мембране имеется транспортный белок, эффективно переносящий Са2+ в матрикс за счет энергии мембранного потенциала.

Главной функцией митохондрий является захват богатых энергией субстратов (жирные кислоты, пируват, углеродный скелет аминокислот) из цитоплазмы и их окислительное расщепление с образованием СО2 и Н2О, сопряженное с синтезом АТФ.

Реакции цитратного цикла приводят к полному окислению углеродсодержащих соединений (СО2) и образованию восстановительных эквивалентов, главным образом в виде восстановленных коферментов. Большинство этих процессов протекают в матриксе. Ферменты дыхательной цепи, которые реокисляют восстановленные коферменты, локализованы во внутренней мембране митохондрий. В качестве доноров электронов для восстановления кислорода и образования воды используются НАДН и связанный с ферментом ФАДН2. Эта высоко экзергоническая реакция является многоступенчатой и сопряжена с переносом протонов (Н+) через внутреннюю мембрану из матрикса в межмембранное пространство. В результате на внутренней мембране создается электрохимический градиент. В митохондриях электрохимический градиент используется для синтеза АТФ из АДФ (ADP) и неорганического фосфата (Рi) при катализе АТФ-синтазой. Электрохимический градиент является также движущей силой ряда транспортных систем

Митохондрии осуществляют важные биохимические функции, в частности, именно в них происходит аэробное окисление. Вот почему эти органеллы часто называют энергетической фабрикой организма. Энергия хранится в АТР (аденозинтрифосфат). Из трех энергетических источников нашей пищи аминокислоты и жиры подвергаются распаду только в результате аэробного окисления, которое происходит в митохондриях. Кроме того, в них осуществляется цикл лимонной кислоты. Мембрана митохондрий содержит упорядоченную мультиферментную систему, а распределение ферментов в функционально значимом порядке гарантирует упорядоченную последовательность биохимических реакций.

В. Транспортные системы

Митохондрии имеют внутреннюю и внешнюю мембраны.

Внутренняя мембрана непроницаема для большинства низкомолекулярных соединений. Она удерживает не только продукты промежуточного метаболизма (например, пируват и ацетил-КоА), но и неорганические ионы (Н+ и Na+). Поэтому в цитоплазме и митохондриях существуют независимые пулы ионов и метаболитов. Напротив, внешняя мембрана содержит порообразующие белки, которые делают ее проницаемой для низкомолекулярных соединений.

Транспортные системы

Обмен между цитоплазмой и матриксом обеспечивается специальными транспортными системами, локализованными во внутренней мембране митохондрий и способными переносить разнообразные вещества (пируват, фосфат, АТФ, АДФ, глутамат, аспартат, малат, 2-оксоглутарат, цитрат, жирные кислоты) по механизмам типа антипорт (обменная диффузия, А), симпорт (сопряженный транспорт, S) или унипорт (облегченная диффузия, U) (см. рис. 221). Имеется переносчик и для ионов Са2+, который наряду с ЭР регулирует концентрацию Са2+ в цитоплазме.

Большая часть АТФ. продуцируемого митохондриями в матриксе, доставляется в цитоплазму с помощью АДФ/АТФ-транслоказы в обмен на АДФ (обменная диффузия). Фосфат поступает в митохондрии вместе с протонами независимо от транспорта АДФ/АТФ.

Аналогичным образом при участии пируватспецифичного переносчика осуществляется одновременный перенос через внутреннюю мембрану пирувата и протонов.

Транспорт жирных кислот

В митохондриях за перенос жирных кислот отвечает специальная транспортная система. Активированные жирные кислоты в форме ацил-КоА становятся транспортабельными в цитоплазме после взаимодействия с карнитином. Образовавшийся ацилкарнитин транспортируется в матриксе карнитиновым переносчиком, обмениваясь на свободный карнитин. В матриксе ацильные остатки вновь связываются с КоА.

Малатный челнок

Для импорта восстановительных эквивалентов в форме НАДН+Н+ (кофермент-связанного водорода), образующихся в цитоплазме путем гликолиза, в митохондриях имеются несколько челночных систем. В митохондриях млекопитающих этот транспорт осуществляется в основном при помощи челночного механизма, использующего пару малат-оксалоацетат. Основной функцией этого механизма является перенос восстановительных эквивалентов в составе малата. Малат, попадая в матрикс при посредстве переносчика, окисляется до оксалоацетата под действием малатдегидрогеназы. Оксалоацетат переносится обратно в цитоплазму лишь после трансаминирования в аспартат. Поскольку оксалоацетат может образовываться в избыточном количестве, в реакции трансаминирования и последующем транспорте принимает участие глутамат и 2-оксоглутарат. На схеме показано, что малатный челнок функционирует в обоих направлениях, обеспечивая перенос восстановительных эквивалентов от цитоплазматического НАДН в митохондрии без переноса НАД+. В митохондриях насекомых трансмембранный перенос восстановительных эквивалентов осуществляется с помощью глицерофосфатного челнока.

Движущей силой транспортных процессов во внутренней мембране митохондрий служит концентрационный градиент метаболитов или электрохимический потенциал (см. рис. 143). Например, карнитиновая система транспорта жирных кислот работает за счет высоких концентраций ацил-КоА в цитоплазме. Движущей силой импорта фосфата и пирувата служит протонный градиент, в то время как обмен АТФ/АДФ и выброс ионов Са2+ зависят от трансмембранного потенциала внутренней мембраны митохондрий.

Г. Ферменты митохондрий

Основные ферменты митохондрий:

Ферменты митохондрий состоят из растворимых и нерастворимых белков: флавопротеиды, цитохромы -- компоненты дыхательной цепи -- жестко фиксированы на мито-хондриальной мембране и гребнях. Растворимые ферменты принимают участие в биосинтезе фосфолипидов и жирных кислот; здесь же находится полный набор ферментов, катализирующих превращения цикла трикарбоновых кислот.

Часто люди задаются вопросом, что такое лизосомы. Функции лизосом и их строение имеют модификации в зависимости от морфологии самой клетки. Для того чтобы узнать, как выглядит эта органелла, как происходит образование новых лизосом и какие функции они выполняют, нужно изучить этот материал.

Что такое лизосомы

Они представляют собой органоиды размером около 0,2-0,4 мкм и являются обособленной частью мембранной оболочки . Распространены как у грибов и простейших, так и в многоклеточных организмах. У растений присутствуют вакуоли.

В зависимости от выполняемых функций строение, химический состав, форма, количество органелл могут варьироваться. У растений и грибов содержится 1–2 крупные вакуоли в клетке, а у животных 1000 и более размером меньше 1 мкм.

Где образуются лизосомы?

Органоид клетки, образующий новые лизосомы, – это аппарат Гольджи. В формировании принимают участие эндосомы – пузырьки с захваченными извне частицами, а также мембраны ЭПС. Ферменты образуются рибосомами шероховатой эндоплазматической цепи и транспортируются к аппарату Гольджи, затем непосредственно к везикулам.

Классификация лизосом

Чтобы понять, что такое лизосомы, нужно узнать какими они бывают. Единой классификации типов пузырьков и их стадий развития нет. Чаще всего выделяют три типа:

Первичные.
Вторичные.
Телолизосомы (или остаточные тельца).

Образование вторичных лизосом идет путем слияния первых с пино- или фагоцитозными вакуолями. Таким способом осуществляется расщепление содержимого эндоцитозной вакуоли на мономеры с помощью гидролитических ферментов.

В зависимости от содержимого вакуолей, а также их слияния могут образовываться разные по строению, размеру и специализированным функциям пузырьки.

Третьим основным видом являются остаточные тельца, или телолизосомы. Там происходит накопление непереваренных частиц , которые уплотняются и структурируются.

Также в этих пузырьках накапливаются пигменты. В здоровых полностью функционирующих клетках телолизосомы выводятся с помощью экзоцитоза при слиянии с внешней мембранной оболочкой. При условии патологий или старения остаточные тельца накапливаются внутри.

Разновидности везикул

Помимо основных типов различают еще несколько:

Фаголизосомы. Главной их задачей является поглощение крупных частиц (бактерий и других микроорганизмов) с помощью фагоцитоза.
Аутолизосомы (аутофагосомы). Широко распространены у простейших. Являются одним из типов вторичных пузырьков. Значение аутофагосом — удаление/аутолиз частей компартментов клетки или цитоплазматических структур полностью (рибосом, пластид, элементов эндоплазматической сети, митохондрий). Их часто можно обнаружить внутри организма при голодании, кислородной недостаточности, интоксикации, патологиях или старении.
Мультивезикулярные тельца. Окружены одним слоем мембраны и сдержат в полости одномембранные пузырьки более мелких размеров. Их образование осуществляется путм отсоединения от оболочки . Основной задачей является захватывание и уничтожение мелких частиц , таких как рецепторы внешней мембраны.

Внимание! Органоиды также различают по особенностям их предназначения и месту локализации. Они распространены у простейших, растений, грибов, животных, человека. Строение и функции отличны друг от друга. У многоклеточных организмов они чаще всего являются защитой и основой иммунной системы, а у простейших – основным способом питания.

Особенности строения лизосомы

У лизосом простая схема строения. Органоид имеет одну защитную мембрану, в структуру которой входят рецепторы для узнавания фагосом, транспортных элементов и чужеродных частиц.

Лизосома – это органелла, она может быть разных размеров и содержать большое количество гидролитических энзимов. Они участвуют во многих реакциях, в частности, в процессе распада белков, нуклеиновых кислот, жиров и .

Действуют энзимы только при низких значениях рН. Это играет определенную роль для всего содержимого клетки и защищает его от полного уничтожения, так как кислотность цитоплазмы нейтральная. Элементы самих органоидов защищены от разрушающего действия ферментов с помощью олигосахаридов. Такой вид имеет упрощенная схема строения.

Внимание! Характерной особенностью лизосомы в является наличие более 40 различных гидролитических ферментов: фосфатаз, нуклеаз, протеиназ, гликозидаз, липаз и т.д. Оптимальная кислотность среды, при которой они осуществляют свою деятельность наилучшим образом, рН 4,5-5. Такое значение кислотности поддерживается в полости с помощью протонового насоса (Н+/К+-АТФазы).

Функции

По своему значению эти органеллы не может заменить ни один другой. Настолько велико значение выполняемых ими задач. Основная функция лизосом – расщепление микро- или макромолекул (эндогенного или экзогенного происхождения). В зависимости от морфологии и особенностей поглощаемых молекул различают несколько задач:

Переваривание макрочастиц, захваченных путём эндоцитоза (бактерий, микроорганизмов, более мелких размеров).
Аутофагия. Переваривание органеллой частей клетки и отработанного или сломанного материала.
Аутолиз или самопереваривание. Процесс, приводящий к полному уничтожению клетки.
Растворение внеклеточных структур. Свойственно остеокластам – клеткам костной ткани.
Выделительная функция. Выведение переработанных компонентов за пределы наружной мембранной оболочки.

Аутофагия

Часто происходит при обновлении клеточных структур или расщеплении белковых компонентов. Осуществляется аутолизосомами, разрушающими остатки клеточных структур, которые впоследствии участвуют в других внутриклеточных процессах. Иногда процесс помогает для избегания переспама в растительной клетке. Различают несколько типов аутофагии:

Микроаутофагия. Процесс переработки синтезированных внутри веществ. При недостатке энергии или питательных веществ микропузырьки, наполненные ферментами, начинают разрушать некоторые белки , органоиды.
Макроаутофагия. С ее помощью проводится обновление клеточных структур и органелл.
Шаперонзависимая. При этом типе аутофагии полуразрушенные белковые компоненты транспортируются в полость органоида для дальнейшей утилизации.

Самопереваривание

Автолиз проходит при разрушении мембранных оболочек пузырьков и освобождении гидролаз в полость самой клетки, где они инактивируются. Энзимы работают в кислой среде, а цитоплазма имеет нейтральную рН. При расщеплении оболочек всех органелл начинается процесс автолиза . Выделяют два вида самопереваривания: обычный и патологический.

Первый проходит при развитии организма или дифференцировке некоторых клеток (сопровождает процесс полного превращения у личинок насекомых и рассасывание хвостов у головастиков). Примером второго может служить полное разрушение тканей организма после смерти или другие патологические процессы, связанные с отмиранием клеток.

Гетерофагия (внутриклеточное пищеварение)

Одно из основных условий, необходимых для полноценного существования многих простейших. Гетерофагия – способ переваривания и усвоения питательных веществ микроорганизмов. Пузырьки в этом случае соединяются с вакуолями. При полостном пищеварении частицы попадают в организм посредством пино- или фагоцитоза. В растительной клетке в лизосомах могут накапливаться пигментные вещества, ионы, белки. У многоклеточных функцию гетерофагии выполняют лейкоциты и микрофаги – элементы иммунной системы.

Внимание! Везикулы с ферментами играют очень важную роль. При нарушении их работы могут развиваться до 50 различных заболеваний, передающихся по наследству. Главным образом, они связаны с ошибками при синтезе ферментов или их мутаций, вследствие чего начинается накопление вторичных метаболитов. Примерами заболеваний являются болезнь Гоше, болезнь Тея-Сакса.

Лизосомы, строение, функции в клетке

Важные органеллы — лизосомы и их виды

Вывод

Чтобы разобраться, что такое лизосомы, нужно изучить много литературы. Это уникальный по своему строению органоид, выполняющий важные функции для поддержания жизнеспособности клетки.

6. Классификация ферментов, содержащихся в лизосомах

1. Эстеразы, ускоряющие реакции гидролиза сложных эфиров спиртов с органическими и неорганическими кислотами. Важнейшими подподклассами эстераз являются гидролазы эфиров карбоновых кислот и фосфатазы. В качестве представителя первого подподкласса рассмотрим липазу. Липаза ускоряет гидролиз внешних, т.е. а-сложноэфирных, связей в молекулах триацилглицеринов (жиров). Фосфатазы катализируют гидролиз фосфорных эфиров. Особенно широко распространены фосфатазы, действующие на сложные эфиры фосфорной кислоты углеводов, например глюкозо-1-фосфотаза. Действие фосфатаз проявляется в широком спектре рН от 3 до 9, поэтому выделяют щелочную и кислую фосфатазы. Нас интересует в данном случае кислая фосфатаза, являющаяся маркерным ферментом лизосом. Большинство из них обладает широкой субстратной специфичностью.

2. Пептид – гидролазы, ускоряющие реакции гидролиза белков, пептидов и других соединений, содержащих пептидные связи. Специфичность протеолитических ферментов определяется природой аминокислотных боковых групп, находящихся по соседству с гидролизуемой связью. Также важной характеристикой специфичности пептидаз является положение гидролизуемой связи; по этому признаку различают две главные группы пептидаз. Экзопептидазы – это ферменты подгруппы 3.4.11 – 15, для действия которых требуется либо свободная концевая аминогруппа (аминопептидазы), либо свободная концевая карбоксильная группа (карбоксипептидазы). Остальные пептидазы, или эндопептидазы, гидролизуют определенные связи внутри цепи; действие некоторых из них тормозится, если около гидролизуемой связи находится свободная концевая группа. Катепсины (от гр. kathepso – перевариваю), протеолитические ферменты из группы эндопептидаз. Локализованы в лизосомах клеток животных. Осуществляют внутриклеточное переваривание белков. Обладают широкой специфичностью, оптимум активности – при слабокислом значении рН.

3. Нуклеазы, ускоряющие реакции расщепления фосфодиэфирных связей в полинуклеотидной цепи нуклеиновых кислот с образованием моно - и олигонуклеотидов. Концевые мононуклеотиды отщепляются экзонуклеазами, расщепление внутри полинуклеотидной цепи осуществляется эндонуклеазами. Нуклеазы могу расщеплять РНК (рибонуклеазы) и ДНК (дезоксирибонуклеазы) либо те и другие (т.е. неспецифичные нуклеазы). Нуклеазы широко распространены в природе и играют важную роль в распаде и синтезе нуклеиновых кислот. Нуклеазы характеризуется широкой и перекрывающейся специфичностью; классификация этих ферментов весьма трудна и протиречива.

4. Гликозидазы, ускоряющие реакции гидролиза гликозидов, в том числе углеводов. В зависимости от того, на какой пространственный изомер (а или в) действует фермент, его относят к а- или в-гликозидазам. Таким образом, гликозидазы обладают ярко выраженной пространственной специфичностью, которая определяется конфигурацией каждой – СНОН-групп. Кроме гликозидов субстратами, на которые распространяется действие тех или иных гликозидаз, являются олиго - и полисахариды. Ферменты этой большой и важной группы расщепляют в основном субстраты, в молекуле которых не содержится заряженных групп. В этих субстратах доминирующую роль играет расположение гидроксильных групп и атомов водорода. Как правило, гликозидазы проявляют высокую степень специфичности по отношению к определенному моносахаридному кольцу; однако присоединенная агликоновая группа также может оказывать более или менее заметное влияние. В некоторых случаях (например, у нуклеозидаз) это влияние агликона бывает выражено сильнее, чем влияние моносахаридного компонента. Инозиназа, например, гидролизует гипоксантинрибозид, но не действует на ксантинрибозид.

5. Гидролазы, действующие на С – N-связи, отличающиеся от пептидных, т.е. ускоряют гидролиз амидов кислот. Из них важную роль в организме играют уреаза, аспарагиназа и глутаминаза. Уреаза ускоряет гидролиз мочевины до NH 3 и СО 2 . Аспарагиназа и глутаминаза ускоряют гидролиз амидов дикарбоновых аминокислот – аспарагиновой и глутаминовой. К гидролазам, действующим на С – N-связи, отличающиеся от пептидных, кроме амидаз относятся ферменты, катализирующие гидролиз С - N-связей в линейных амидинах. К их числу принадлежит аргиназа.

7. Лизосомные болезни накопления

Концепция лизосомных болезней накопления сложилась в результате изучения гликогеноза II типа (Помпе). Факт накопления гликогена в лизосомах вследствие недостаточности a-глюкозидазы, а также данные, полученные при исследовании других аномалий, позволили Эру определить врожденную лизосомную болезнь как такое состояние, при котором: 1) определяется недостаточность какого-либо одного лизосомного фермента и 2) внутри связанных с лизосомами вакуолей появляются необычные отложения (субстрат). Это определение можно видоизменить, включив в него дефекты одиночных генов, влияющие на один лизосомный фермент или более, и тем самым распространить на такие болезни, как муколипидозы и множественная сульфатазная недостаточность. Определение можно расширить и далее с тем, чтобы оно распространялось на недостаточность и других белков, необходимых для функционирования лизосом (активирующие ферменты разрушения сфинголипидов). Данные биохимических и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти активирующие белки принимают участие в гидролизе некоторых субстратов.

Лизосомные болезни накопления объединяют большинство болезней накопления липидов, мукополисахаридозы, муколипидозы, болезни накопления гликопротеинов и другие. Недостаточность ферментов имеет аутосомно-рецессивную основу, за исключением мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, который наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, и болезни Фабри, которая сцеплена с Х-хромосомой и часто проявляется у женщин. Органами-мишенями оказываются обычные места разрушения той или иной макромолекулы. Например, у лиц с нарушением процесса разрушения миелина в процесс вовлекается белое вещество головного мозга, при нарушении процесса разрушения гликолипидов стромы эритроцитов развивается гепатоспленомегалия, а при нарушении процесса разрушения вездесущих мукополисахаридов - генерализованное повреждение тканей. Накапливающийся материал часто вызывает висцеромегалию или макроцефалию, но может развиться и вторичная атрофия, особенно мозга и мышц. Вообще симптоматика соответствующих болезней обусловливается повреждающим действием накапливающихся веществ, но часто неясно, каким именно образом они вызывают гибель или дисфункцию клеток. Все эти болезни прогрессируют, и многие из них заканчиваются смертью в детском или юношеском возрасте. Для окончательного диагноза наиболее важны результаты определения конкретных ферментов в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи; соответствующие тесты выбирают, исходя из клиники заболевания. Эти болезни имеют широкие фенотипические колебания, причем многие из них связаны с возрастом, т. е. различают инфантильные, ювенильные и взрослые их формы. Кроме того, при болезнях, обусловленных дефектом одиночного гена, возможны различные сочетания висцеральных, костных и неврологических аномалий.

Отдельные заболевания

Сфинголипозы.

g mi -ганглиозидоз. Смгганглиозидоз обусловлен недостаточностью р-галактозидазы. Инфантильная форма болезни проявляется уже при рождении или вскоре после него (отставание развития, судорожные припадки, грубые черты лица, отеки, гепатоспленомегалия, макроглоссия, вишнево-красные пятна на сетчатке и явный мукополисахаридозоподобный множественный дизостоз). Смерть наступает обычно в возрасте 1-2 лет. Ювенильная форма характеризуется более поздним началом, большей продолжительностью жизни (более 5 лет), неврологическими нарушениями и судорогами и менее тяжелыми повреждениями скелета и глаз. При взрослой форме часто отмечают спондилоэпифизарную дисплазию, сходную с таковой при МПС IV, помутнение роговицы и нормальный интеллект. Могут быть выражены спастичность мышц и атаксия с незначительными костными аномалиями. Существуют изоферменты р-галактозидазы, и разнообразие фенотипов связано с различными мутациями одного и того же структурного гена. Все формы Смгганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак.

G M2 -ганглиозидоз. Болезнь (или синдром) Тея-Сакса - сравнительно часто встречающаяся врожденная аномалия метаболизма: доказано уже несколько тысяч случаев заболевания. Несмотря на то что по клинике этот синдром напоминает болезнь Сендхоффа, генетически они различаются: в первом случае отмечена недостаточность гексозаминидазы А, а во втором - гексозаминидаз А и В. Еще один вид патологии (АВ-вариант G M2 -ганглиозидоза) характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз А и В. Он обусловлен недостаточностью белкового фактора (активатор), необходимого для реализации активности фермента по отношению к природному субстрату. Клинические признаки всех вариантов болезни, проявляющихся в младенчестве (инфантильные формы), сходны и заключаются в отставании развития, что становится явным в возрасте 3-6 мес., и последующей быстро прогрессирующей неврологической симптоматике. Подозрения на болезнь вызывают макроцефалия, судорожные припадки, вишнево-красные пятна на сетчатке и резко выраженная реакция (чрезмерный испуг) на звук. Диагноз подтверждается результатами определения ферментов. В большинстве случаев недостаточность гексаминидазы, проявляющаяся позднее (ювенильная форма), характеризуется деменцией, судорожными припадками и глазными симптомами, а у некоторых больных развиваются атипичные дегенеративные изменения в спинном мозге и мозжечке. У некоторых больных с ювенильной и взрослой формой появляются признаки атрофии мышц спинального происхождения.

Болезнь Сендхоффа неаллельна болезни Тея-Сакса, тогда как ювенильные формы недостаточности гексозаминидазы обычно аллельны последней. Болезнь Тея-Сакса - наиболее частая форма недостаточности гексаминидазы. Все формы G M2 -ганглиозидоза наследуются как аутосомный рецессивный признак. Гексозаминидаза В состоит из b-субъединиц, структурный ген которых расположен на 5-й хромосоме, тогда как гексозаминидаза А включает и а-, и р-субъединицы, причем структурный ген a-субъединицы локализуется на 15-й хромосоме. Таким образом, для синдрома Тея-Сакса типичен дефект а-субъединицы, а при синдроме Сендхоффа - р-субъединицы.

Лейкодистрофии. Галактозилцерамидный липидоз Краббе, или шаровидно-клеточная лейкодистрофия, проявляется в младенчестве из-за недостаточности галактозилцерамид-b-галактозидазы. Для него типичны начало в возрасте 2-6 мес., легкая возбудимость, гиперестезия, повышенная чувствительность к внешним воздействиям, лихорадка неизвестного происхождения, атрофия зрительного нерва и иногда судорожные припадки. Количество белка в спинномозговой жидкости обычно увеличено. Тонус мышц и рефлексы с глубоких сухожилий вначале усилены, но затем мышечный тонус снижается. Через 1-2 года резко усугубляется неврологическая симптоматика и наступает смерть. Прижизненный диагноз основан на результатах определения ферментов. Характерным и, возможно, специфическим признаком служат шаровидные клетки в тканях нервной системы. Функция галактозилцерамид-b-галактозидазы заключается в разрушении сульфатидов, образующихся из миелина. Повреждение тканей настолько нарушает синтез миелина, что при аутопсии обычно не выявляют увеличения абсолютного количества галакто-цереброзидного субстрата в тканях. Галактозилцерамид-р-галактозидаза генетически отличается от р-галактозидазы, недостаточность которой типична для G M1 -ганглиозидоза.

Причиной метахромной лейкодистрофии (болезнь накопления липидов), встречающейся с частотой 1:40000, служит недостаточность арилсульфатазы А (цереброзидсульфатаза). Она проявляется в более позднем возрасте, нежели синдром Тея-Сакса или Краббе. Больные дети начинают ходить, но в возрасте 2-5 лет походка у них часто нарушается. Вначале мышечный тонус и рефлексы с глубоких сухожилий снижены, что связано с повреждением периферических нервов. В первые 10 лет жизни болезнь прогрессирует и проявляется атаксией, повышением тонуса мышц, декортикальным или децеребральным статусом и, в конце концов, утратой всех контактов с окружающим миром. Продолжительность жизни зависит от тщательности ухода и кормления через носовой зонд или через гастростому.

Болезнь Нимана - Пика. Болезнь Нимана - Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз. При болезни типа А и В имеется явная недостаточность сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин с образованием церамида и фосфорилхолина. Наиболее частая форма А проявляется вскоре после рождения гепатоспленомегалией, плохим самочувствием и неврологическими симптомами. На сетчатке могут появиться вишнево-красные пятна, но судорожные припадки и гиперспленизм редки. Форма В синдрома - сравнительно доброкачественный процесс, проявляющийся гепатоспленомегалией, недостаточностью сфингомиелиназы и иногда инфильтратами в легких; однако неврологическая симптоматика при этой форме синдрома отсутствует. Для формы С характерен сфингомиелиновый липидоз, прогрессирующие неврологические нарушения в детском возрасте и сохранность (вплоть до нормы) активности сфингомиелиназы. При синдроме Нимана - Пика типа Е определяют висцеральный сфингомиелиновый липидоз без неврологических нарушений и недостаточности сфингомиелиназы. Биохимическая основа типов С, D и Е синдрома не выяснена. У многих больных с синдромом гистиоцитов цвета морской волны выявляют недостаточность сфингомиелиназы; у других больных с этим синдромом дефекты метаболизма остаются неясными.

Болезнь Гоше. Болезнь Гоше представляет собой глюкозилцерамидный липидоз, обусловленный недостаточностью глюкозилцерамидазы. Инфантильная форма характеризуется ранним началом, выраженной гепатоспленомегалией и выраженными прогрессирующими неврологическими нарушениями, приводящими к ранней смерти. Взрослая форма относится, вероятно, к наиболее частой разновидности лизосомной болезни накопления. Больные с ювенильной и взрослой формами встречались в одних и тех же семьях, но они имеют разных родителей, что свидетельствует об аллельности этих форм.

Все формы синдрома Гоше наследуются как аутосомный рецессивный признак. Несмотря на то, что этот вариант болезни принято называть взрослой формой синдрома Гоше, он часто проявляется еще в детстве. Критерием взрослой формы служит отсутствие неврологических нарушений. Клинически эта форма проявляется либо случайно обнаруживаемой спленомегалией, либо тромбоцитопенией, обусловленной гиперспленией. Кроме того, больного могут беспокоить боли в костях или патологические переломы, включая асептический некроз головки бедренной кости и компрессию позвонков. Боли в костях, сопровождающиеся повышением температуры тела, иногда называют псевдоостеомиелитом. Могут выявляться инфильтраты в легких, легочная гипертензия и умеренное нарушение функций печени. Характерно повышение в сыворотке уровня кислой фосфатазы. При всех формах синдрома Гоше в костном мозге встречаются своеобразные «нагруженные» клетки, но определение фермента всё же необходимо, так как клетки Гоше могут определяться и у больных с гранулоцитарным лейкозом и миеломой.

Болезнь Фабри. При болезни Фабри из-за недостаточности а-галактозидазы А происходит накопление тригексозида - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, и особенно выражен у лиц мужского пола. Он развивается обычно в зрелом возрасте. Если симптоматика появляется в детском возрасте, то она, скорее всего, принимает форму болевой нейропатии. Синдром часто диагностируют лишь после развития прогрессирующего повреждения почек, т.е. в возрасте после 20-40 лет. Тромбозы сосудов могут происходить в детском возрасте. Смерть чаще всего наступает от почечной недостаточности, обычно в возрасте после 30-40 лет. У женщин - гетерозигот болезнь протекает легче. Чаще всего у них выявляют дистрофию роговицы, хотя могут иметь место и все другие проявления.

Недостаточность кислой липазы. Эта аномалия лежит в основе двух патологий с разным фенотипом. Болезнь Вольмана представляет собой тяжелую аномалию с началом в раннем возрасте, выраженной гепатоспленомегалией, анемией, рвотой, нарушением развития и характерной кальцинацией надпочечников. Неврологическая симптоматика минимальна по сравнению с выраженной соматической. Болезнь накопления эфиров холестерина - это редкое состояние со сравнительно более легкой симптоматикой. К постоянным признакам относятся гепатоспленомегалия и повышенный уровень холестерина в плазме. Могут быть выявлены фиброз печени, варикозное расширение вен пищевода и замедление роста. В тканях больных с недостаточностью кислой липазы не гидролизуются ни триглицериды, ни эфиры холестерина. Не исключено, что многие субстраты гидролизуются одним ферментом, но структура субъединиц и гидролитические свойства различных лизосомных липаз изучены недостаточно. Дефицит кислой липазы обусловливает нарушение процесса разрушения липопротеинов низкой плотности и может сопровождаться преждевременным развитием атеросклероза. Как болезнь Вольмана, так и болезнь накопления эфиров холестерина наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезни накопления гликопротеинов. Фукозидоз, маннозидоз и аспартилглю - козаминурия представляют собой редкие аномалии, наследуемые как аутосомные рецессивные признаки и связанные с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. При фукозидозе накапливаются как гликолипиды, так и гликопротеины. Все эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как лизосомная болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением. Для фукозидоза характерны нарушения электролитного состава пота и кожные ангиокератомы, а для маннозидоза - необычные круговые катаракты. При аспартилглюкозаминурии диагностическое значение имеют результаты анализа мочи, в которой выявляют увеличение количества аспартилглюкозамина. Заболевают чаще жители Финляндии. Под названием сиалидоза объединяют группу фенотипов, связанных с недостаточностью гликопротеиннейраминидазы (сиалидаза). К ним относятся взрослая форма, характеризующаяся вишнево-красными пятнами на сетчатке и миоклонусом, инфантильная и ювенильная формы с фенотипом, подобным мукополисахаридозу, а также врожденная форма с водянкой плода. Во многих случаях, ранее относимых к муколипидозу I, был выявлен маннозидоз или сиалидоз. У некоторых больных с сиалидозом определяется недостаточность как b-галактозидазы, так и нейраминидазы. Молекулярная основа сочетанного дефицита b-галактозидазы и нейраминидазы остается неясной, но предполагают дефект «защитного белка». Каждую из болезней накопления гликопротеинов можно диагностировать путем определения соответствующих ферментов.

Мукополисахаридозы. Это общее название разнообразных нарушений, обусловленных недостаточностью одного из группы ферментов, разрушающих мукополисахариды трех классов: гепаран-, дерматин- и кератансульфат. Обобщенный фенотип включает в себя грубые черты лица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалию, тугоподвижность суставов, грыжи, множественный дизостоз, экскрецию мукополисахаридов с мочой и метахромное окрашивание периферических лейкоцитов и костного мозга. Отдельные черты фенотипа мукополисахаридоза присущи также муколипидозам, гликогенозам и другим лизосомным болезням накопления.

Прототипом мукополисахаридоза служит синдром Гурлер, или мукополисахаридоз IX. В этом случае имеются практически все компоненты упомянутого фенотипа, причем они резко выражены. Ранние симптомы включают переполнение кровью сосудов носа и макроскопически видимое помутнение роговицы. Бурный рост в первые годы жизни по мере прогрессирования болезни замедляется. Рентгенологически выявляют увеличение турецкого седла с характерным подковообразным дном, расширение и укорочение длинных костей, а также гипоплазию и заостренность позвонков в поясничной области. Последнее обусловливает усиленный кифоз или горбатость. Смерть наступает в первые 10 лет; на секции находят гидроцефалию и поражение сердечнососудистой системы с закупоркой коронарных артерий. Биохимический дефект заключается в недостаточности a-идуронидазы с накоплением гепаран - и дерматансульфата.

Мукополисахаридоз IS, или синдром Шейе, имеет клинические особенности. Он начинается в детском возрасте, но больной выживает до зрелого возраста. Для него характерны тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, регургитация аортальных клапанов и обычно ненарушенный интеллект. Удивительно, что это гораздо более легкое заболевание также обусловлено недостаточностью a-идуронидазы; как показывает отсутствие перекрестной коррекции активности фермента при совместном культивировании фибробластов кожи, оно аллельно синдрому Гурлер. Встречаются явно промежуточные между синдромами Гурлер и Шейе фенотипы. Считают, что больные с промежуточным фенотипом - это генетические химеры с одним аллелем синдрома Гурлер и вторым - синдрома Шейе. В любом случае это трудно отличить от других мутаций, определяющих промежуточную тяжесть болезни.

Синдром Гунтера, или Мукополисахаридоз I, отличается от фенотипа синдрома Гурлер отсутствием макроскопически видимого помутнения роговицы и сцепленным с Х-хромосомой рецессивным наследованием. Инфантильная форма напоминает фенотип синдрома Гурлер, а более легкая форма позволяет больному дожить до зрелого возраста. Тяжелая и легкая формы могут быть аллельными, так как обе они сцеплены с Х-хромосомой и обусловлены недостаточностью одного и того же фермента (идуронсульфатсульфатаза).

Мукополисахаридозы Санфилиппо (IIIA, IIIB, IIIC и IIID) отличаются накоплением гепарансульфата без дерматан - или кератансульфата, а также выраженными изменениями со стороны центральной нервной системы с более мягкой соматической симптоматикой. Мукополисахаридоз Санфилиппо диагностируют обычно по отставанию психического развития в детстве. Поскольку соматические проявления выражены слабо, его можно не заметить, если нарушения со стороны центральной нервной системы рассматривать изолированно. Смерть наступает обычно в возрасте после 10-20 лет. Нарушения, объединяемые в группу мукополисахаридозов III, представляют собой близкие генокопии. Другими словами, примерно одинаковые клинические фенотипы, при которых откладывается один и тот же продукт, обусловливаются недостаточностью четырех разных ферментов. Четыре вида мукополисахаридоза III можно диагностировать и различить с помощью определения ферментов.

Синдром Моркио, или Мукополисахаридоз IV, отличается нормальным психическим развитием и характерной дистрофией костей, которую можно классифицировать как спондилоэпифизарную дисплазию. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может вызывать кривошею и приводит обычно к компрессии спинного мозга той или иной степени. Часто выявляют регургитацию аортальных клапанов. В основе синдрома лежит недостаточность N-ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазы. Изменения костей, несколько напоминающие таковые при синдроме Моркио, могут встречаться и при недостаточности р-галактозидазы и других формах спондилоэпифизарной дисплазии. Синдром Марото - Лами, или мукополисахаридоз VI, характеризуется выраженной костной патологией, помутнением роговицы и сохранным интеллектом. Известны аллельные формы разной тяжести, но с недостаточностью той же арилсульфатазы В (N-ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза). Мукополисахаридоз VII, или недостаточность р-глюкуронидазы, обнаружен всего у нескольких человек с практически полным фенотипом мукополисахаридоза. Этот синдром отличается крайним разнообразием форм: от смертельной инфантильной до легкой взрослой.

Множественная сульфатазная недостаточность. Это необычное состояние, хотя и наследуется как аутосомный рецессивный признак, характеризуется недостаточностью пяти клеточных сульфатаз (арилсульфатазы А и В, другие сульфатазы мукополисахаридов и нелизосомная сульфатаза стероидов) или более. В клинической картине объединяются признаки метахромной лейкодистрофии, фенотип мукополисахаридоза и ихтиоз. Последний связан, вероятно, с недостаточностью сульфатазы стероидов, которая может быть изолированной, наследуемой как признак, сцепленный с Х-хромосомой. В последнем случае эта недостаточность проявляется нарушением родовой деятельности и ихтиозом. Биохимические исследования при этом состоянии должны пролить дополнительный свет на биохимическую и клиническую стороны проблемы генетической гетерогенности.

Муколипидозы. Это общее название лизосомных болезней накопления, при которых в определенном сочетании накапливаются мукополисахариды, гликопротеины, олигосахариды и гликолипиды. Муколипидоз I можно, вероятно, опустить, так как большинство лиц или все страдают в действительности той или иной болезнью накопления гликопротеинов.

Муколипидоз II, или 1-клеточная болезнь, начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития и фенотипом мукополисахаридоза. К отличительным особенностям относятся отчетливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень лизосомных ферментов в сыворотке. Синдром наследуется как аутосомный рецессивный признак и, как установлено в настоящее время, отражает дефект посттрансляционного процессинга лизосомных ферментов. Муколипидоз III, или псевдополидистрофия Гурлер, представляет собой более легкое заболевание с фенотипическими признаками мукополисахаридоза, в частности множественным дизостозом. Оно проявляется в первые 10 лет жизни тугоподвижностью суставов, что нередко заставляет думать о ревматоидном артрите. Основные симптомы заключаются в прогрессирующей физической инвалидизации, особенно в появлении когтеобразной деформации кистей и дисплазии бедер. Нередко задерживается психическое развитие. К обычным признакам относится аномалия аортальных или митрального клапанов сердца, хотя это зачастую и не имеет функциональных последствий. Больные обычно доживают до зрелого возраста, у них возможна стабилизация состояния, причем у мужчин инвалидизирующие деформации выражены сильнее, чем у женщин. В культивируемых фибробластах кожи определяются те же включения, и так же повышается уровень лизосомных ферментов в сыворотке, что и при муколипидозе II. Это свидетельствует об аллельности аномалий. Первичный дефект при муколипидозах II и III заключается в недостаточности УДФ-К-ацетилглюкозамин (GLcNAc)-гликопротеин (GLcNАс)-1-фосфотрансферазы, принимающей участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов.

Муколипидоз IV характеризуется психической отсталостью, помутнением роговицы и дегенерацией сетчатки без других соматических проявлений.

Другие лизосомные болезни накопления. Прототипом лизосомной болезни накопления служит гликогеноз II типа (болезнь Помпе). Основные клинические особенности, связанные с повреждением скелетных и сердечной мышц. Лактозилцерамидоз представляет собой, по-видимому, вариант синдрома Нимана-Пика: гидролиз лактозилцерамида in vitro в зависимости от условий осуществляют ферменты, недостаточность которых определяется при ганглиозидозе g mi или синдроме Краббе. Сообщения о недостаточности N-ацетилглюкозамин-b-сульфатсульфатазы, сопровождающейся мукополисахаридозом VIII типа, могут быть ошибочными. Адренолейкодистрофия представляет собой своеобразное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся накоплением в тканях эфиров холестерина с длинноцепочечными жирными кислотами, но оно может и не представлять собой лизосомную болезнь накопления. Выявление женщин с фенотипом синдрома Гунтера (мукополисахаридоз II) и той же ферментной недостаточностью заставляет думать о существовании аутосомной рецессивной формы синдрома Гунтера. Это могло бы быть в том случае, если бы аномальный фермент состоял из неидентичных субъединиц, кодируемых одним аутосомным и одним сцепленным с Х-хромосомой геном, или если бы были заинтересованы регуляторные генетические элементы. С другой стороны, фенотипические проявления у женщин могли бы вызываться разнообразными аберрациями Х-хромосомы. Известна семья, члены которой страдают ганглиозидозом С м3 . Этот синдром не представляет собой лизосомную болезнь накопления, он отражает, вероятно, нарушение синтеза ганглиозидов. Его клинические проявления сходны с таковыми при лизосомных болезнях накопления, но несовпадения между сиблингами оставляют открытым вопрос о его генетической природе. Когда-нибудь, возможно, к лизосомным болезням накопления будут отнесены и другие нейродегенеративные синдромы, а именно ювенильный дистонический липидоз, нейроаксональная дистрофия, синдромы Галлервордена - Шпатца, Пелицеуса - Мерцбахера и др. Кроме того, нередко встречаются больные с отчетливыми клиническими признаками липидоза, муколипидоза или мукополисахаридоза, у которых не удается выявить ни одного из известных в настоящее время биохимических нарушений. В связи с этим число лизосомных болезней накопления будет, вероятно, увеличиваться.

Заключение

Таким образом, из всего выше сказанного следует, что лизосомы, выполняя пищеварительную, защитную и выделительную функции, играют очень важную роль в клетках нашего организма. На примере таких лизосомных болезней накопления, как болезнь Гоше, Сфинголипозы, болезнь Фабри, болезнь Нимана - Пика, мы можем видеть какие нарушения возникают в организме при недостатке тех или иных гидролитических ферментов и насколько эти нарушения серьезны. Во многих случаях это существенное снижение ферментативной активности является результатом мутации структурного гена, которая в значительной степени нарушает синтез или функцию фермента. Также существует природный полиморфизм, с умеренными изменениями в ферментативной активности в результате мутаций в регуляторных последовательностях. Эти различия в активности ферментов не сопровождается какой-либо выраженной патологией, а лежат в основе нашей биохимической индивидуальности. Каждый из нас отличается по количеству ферментов и их распределению в тканях. Эти различия, несомненно, играют роль в нашей относительной восприимчивости к разнообразным агентам среды и возбудителям болезней. Таким образом, мы можем рассчитывать, что по мере увеличения наших познаний о генной регуляции возрастает наша возможность оценивать вклад этих различий ферментного состава при определении состояния здоровья и болезни. Поэтому изучение лизосом и содержащихся в них ферментов является очень важным разделом в биохимии и молекулярной биологии. Этим необходимо заниматься очень серьезно.

Общая характеристика пептидгидролаз нервной ткани нелизосомальной локализации и особенности их функций. Эндопептидазы

Обзор работ по этим ферментам, который будет представлен ниже, является свидетельством большого интереса к пептидгидролазам нервной ткани нелизосомальной локализации, и вместе с тем это лишь первые шаги в выяснении функциональной роли этой группы пептидгидролаз. Характеристика протеолитических ферментов нервной ткани нелизосомальной локализации и их биологическая роль Пептидгидролазы...

Вызванной серьезным нарушением питания под влиянием загрязнения. Скорость выделения азота может дать больше информации о состоянии животного, если ее рассматривать наряду с другим физиологическими показателями. Отношение потребленного кислорода к выделенному азоту (отношение O/N) является индексом катаболического баланса белка, углеводов и липоидов, там как атомные эквиваленты потребленного...

Усушки при интенсифицированном охлаждении (в % к массе остывшего мяса). Режим холодильной обработки Индейки При охлаждении остывшего мяса птицы до +4 С 0,5 Охлаждение можно производить парами жидкого азота или в холодном рассоле с добавлением в него жидкого азота. Технология двухстадийного охлаждения птицы сначала орошением, а затем погружением включает: -предварительный...